发表期刊：Blood IF:22.113 发表时间：2022年6月9日 3期ADMIRAL临床研究（NCT02421939；研究ID：2215-CL-0301）试验显示伴FLT3突变阳性的复发/难治性（R/R）急性髓系白血病(AML)患者有更显著的生存获益，随机接受口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂吉瑞替尼和挽救化疗(SC)的患者随机分成比例为2:1。在本研究中，初步分析后2年对ADMIRAL试验进行了随访，以阐明吉瑞替尼在这些AML患者中的长期治疗效果和安全性。吉瑞替尼组247例患者中203例死亡，SC组124例患者中97例死亡；16例接受吉瑞替尼治疗的患者仍在接受治疗。吉瑞替尼组和SC组的中位总生存期分别为9.3个月和5.6个月(风险比，0.665；95%可信区间[CI]，0.518,0.853；双侧P=.0013）；2年估计生存率分别为20.6%(95%CI、15.8、26.0)和14.2%(95%CI、8.3、21.6)。吉瑞替尼组复合完全缓解后的2年累计复发发生率为75.7%，18个月后很少发生复发。此外，吉瑞替尼组的完全缓解和完全缓解伴部分血液学恢复 (CR/CRh) 高于 SC，分别为 34.0% 和 15.3%。总的来说，247例患者中有49例、124例SC组患者中有14例患者存活≥2年。26例接受吉瑞替尼治疗的患者持续存活≥2年，无复发；其中18例患者接受了移植，16例重新开始吉瑞替尼作为HSCT后维持治疗。在吉瑞替尼治疗的第1年和第2年中，最常见的不良事件是肝转氨酶水平升高；不良事件发生率在第二年有所下降。这些发现证实，延长吉瑞替尼治疗是安全的，并且与SC相比具有更显著的生存获益。 结果 入组患者和治疗分组 吉瑞替尼组203例死亡(82%)，SC组97例死亡(78%)；吉瑞替尼组有16例患者仍在接受治疗（图1A），49例患者存活≥2年。其中，49例患者中有26例无复发患者存活≥2年，16例患者继续接受吉瑞替尼治疗（图1B)。吉瑞替尼组64例患者和SC组19例患者接受了HSCT；在两组中，大多数接受移植的患者都预选了高强度化疗（图1C)。共有40例患者在HSCT后恢复了吉瑞替尼治疗。 OS，持续缓解时间和累计复发率 吉瑞替尼组和SC组的中位OS分别在9.3个月和5.6个月时保持不变(HR，0.665；95% CI，0.518,0.853；双侧P=.0013)（图2）。在吉瑞替尼组中，CR的中位持续时间为23.0个月；CRc和CR/CRh的中位持续时间为4.6个月和10.0个月。在接受吉瑞替尼治疗的患者中，CR最佳反应和CRc最佳反应后的累计复发发生率见图3A-B。吉瑞替尼组CRc后的大多数复发发生在入组后12个月内，很少发生在入组后18个月后（图 3B）。 26例接受吉瑞替尼治疗的2年以上无复发患者的中位随访时间为39.5个月。26名患者中有7名在治疗开始后1年内停止了吉瑞替尼治疗，2例在1年内达到CR；19名患者在治疗开始后1年内继续使用吉瑞替尼治疗且均达到了CR。 吉瑞替尼组进行HSCT后吉瑞替尼维持治疗与其他治疗 吉瑞替尼组64例患者接受移植，其中有40例（62.5%）接受了吉瑞替尼的HSCT后维持治疗。在接受HSCT后吉特替尼维持治疗的吉特替尼组患者中，在HSCT前有CR（n=4）或CR/CRh (n=9)反应的患者中，24个月的累计复发率为0%；在移植前有18.6%患者有CRc（n=20）反应。 在64例接受吉瑞替尼治疗的患者中，24例患者在HSCT后未恢复吉瑞替尼治疗，其中15例接受其他药物作为后续治疗，9例接受HSCT作为后续治疗。 吉瑞替尼组80.7%（n=21/26）移植患者在接受其他AML治疗前复发；这些患者从HSCT到开始其他AML治疗的中位时间是3.5个月。对于24名在HSCT后未恢复使用吉瑞替尼的患者，10名患者在复发后接受了其他 AML 药物治疗。其中 5 名患者随后接受了酪氨酸激酶抑制剂治疗。 吉瑞替尼治疗患者的不良事件 吉瑞替尼治疗患者最常见的AEs是ALT和AST水平的升高（图4；补充图3）。大多数ALT和AST水平升高的病例的严重程度为1/2级。与吉瑞替尼治疗的第一年相比，第二年的发病率有所下降。在接受吉瑞替尼治疗的246例患者中，14.2%发生了需要降低剂量的不良反应，最常见的不良反应为ALT升高(n=55)、中性粒细胞减少(n=54)、血小板减少(n=53)、QT间期延长(n=53)、中性粒细胞计数减少(n=53)和药疹(n=52)。在治疗的第二年，8%的患者发生了需要降低剂量的不良反应;其中包括外周水肿、血肌酸磷酸激酶升高、体重增加、低钾血症和胸腔积液。 讨论 对于伴R/R FLT3+AML患者，长期使用吉瑞替尼治疗可得到持续缓解，优于化疗。持续吉瑞替尼治疗和hsct后吉瑞替尼维持治疗均可到达持续的缓解。吉瑞替尼的安全性在2年内保持在稳定期，没有新的有临床意义的安全信号。 原文链接：10.1182/blood.2021011583 
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